FwF Projekt Nr. L 676-B18 (German Version)

68Ga- markierte Peptid-Siderophore für die molekulare Bildgebung von invasiver Aspergillose  mittels Positronenemissionstomographie

FWF Projekt Nr. L 676-B18

Einleitung: Die Invasive Aspergillose (IA) ist heute eine der Haupt-Todesursachen bei Patienten mit geschwächtem Immunsystem und zeigt eine deutlich Zunahme in den letzten Jahren. Eine frühe Diagnose könnte lebensrettend sein, jedoch sind derzeitig verfügbare Methoden nicht empfindlich und spezifisch genug, obwohl viel in die Erforschung neuer Diagnostika investiert wurde. In der Infektion mit Aspergillus fumigatus (A.f.) spielt Eisen eine wesentliche Rolle. A.f. besitzt einen spezifischen, hocheffizienten Eisentransport-mechanismus basierend auf Eisen-komplexierenden Siderophoren, der während der Infektion aufreguliert wird und essentiell für die Virulenz von A.f. ist. Dieses Projekt hatte zum Ziel, ein neuartiges Diagnostikum für die Positronenemissionstomographie (PET), einer hochempfindlichen Methode zur Bildgebung unter Verwendung von Radionukliden, zu entwickeln, indem man Eisen gegen das kurzlebige Radionuklid 68Ga in Siderophoren austauscht und diese Verbindungen untersucht in Hinblick auf ihre Fähigkeit IA zu detektieren.

Ergebnisse: Intitial wurden verschiedene Siderophore mit 68Ga markiert und bzgl. Stabilität und Aufnahme in A.f. Kulturen verglichen. Dabei zeigten vor allem Triacetylfusarenin (TAFC) und Ferrioxamin E (FOXE) exzellente Markierungseigenschaften und hohe Aufnahme in A.f. Kulturen, die deutlich von der Eisenzufuhr abhängig waren. Andere Siderophore waren entweder instabil, schlecht markierbar oder zeigten nur eine geringe Aufnahme durch A.f.. 68Ga-TAFC und –FOXE waren auch in vivo metabolisch stabil und wurden rasch über die Nieren ausgeschieden, ein Vorteil, um früh einen guten Kontrast für eine Bildgebung zu ermöglichen. Ein Ratten-Modell zur IA wurde etabliert und es konnte gezeigt werden, dass 68Ga markierte Siderophore sich in infiziertem Lungengewebe in Abhängigkeit vom Schweregrad der Infektion mit bisher noch nie beschriebenen hohen Aufnahme-Werten anreichern. Unter Verwendung einer neuartigen Micro-PET Methode in Kooperation mit einem Partner an der Radboud Universität Nijmegen (Niederlande) konnte das Ausmaß der Infektion und die Ausbreitung der Infektion bildgebend dargestellt werden sowie optimale Untersuchungszeitpunkte ermittelt werden. Für die klinische Anwendung ist die Selektivität einer solchen diagnostischen Methode wichtig. Wir verglichen die Aufnahme von 68Ga-TAFC und –FOXE in verschiedenen Mikroorganismen, wobei hier TAFC eine höhere Spezifität vor allem gegenüber bakteriellen Keimen aufwies. Weiters konnte gezeigt werden, dass die Aufnahme der radioaktiv markierten Siderophore durch Eisenüberladung, die viele Patienten mit IA aufweisen, nicht signifikant beeinflusst wird.

Zusammenfassung: Wir konnten in diesem Projekt Ergebnisse aus der Grundlagenforschung über den Zusammenhang von Eisen und Infektionen erfolgreich in die Entwicklung eines neuartigen Diagnostikums für die IA übertragen, das potentiell eine Früherkennung der Erkrankung ermöglicht. Diese Ergebnisse bilden die Grundlage um diese Technologie in die klinische Anwendung umzusetzen.

Links:

Verbesserte Bildgebung durch Einsatz von Gallium-68

http://www.i-med.ac.at/mypoint/archiv/2010042801.xml

Publications:

Petrik M, Haas H, Dobrozemsky G, Lass-Flörl C, Helbok A, Blatzer M, Dietrich H, Decristoforo C. 68Ga-siderophores for PET imaging of invasive pulmonary aspergillosis: proof of principle. J Nucl Med. 2010 Apr;51(4):639-45.

Link: http://jnm.snmjournals.org/content/51/4/639.long

 

Petrik M, Haas H, Schrettl M, Helbok A, Blatzer M, Decristoforo C. In vitro and in vivo evaluation of selected (68)Ga-siderophores for infection imaging. Nucl Med Biol. 2012 Apr;39(3):361-9. Epub 2011 Dec 14.

Link: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S096980511100237X